Nederlandse wetenschappers lossen het mysterie op van de oorsprong van THC, CBD en CBC

Wetenschappers weten al tientallen jaren hoe cannabis zijn belangrijkste cannabinoïden produceert, maar niet waarom deze moleculen in hun huidige vorm bestaan.

Een nieuwe studie van onderzoekers van de Wageningen University and Research Centre (WUR) werpt nu licht op de evolutionaire oorsprong van THC, CBD en CBC en onthult dat deze verbindingen het resultaat zijn van een lang proces van vallen en opstaan en enzymatische specialisatie.

Dit onderzoek, gepubliceerd in het Plant Biotechnology Journal, combineert evolutionaire biologie, moleculaire genetica en biotechnologie om experimenteel na te gaan hoe cannabis zijn unieke chemische profiel heeft ontwikkeld.

Van een flexibel enzym tot gespecialiseerde cannabinoïdesynthases

In moderne Cannabis sativa is de productie van THC, CBD en CBC afhankelijk van zeer gespecialiseerde enzymen die cannabinoïde oxidocyclases worden genoemd. Elk enzym zet dezelfde precursormolecule, cannabigerolzuur (CBGA), om in een ander cannabinoïdezuur, dat vervolgens met hitte kan worden omgezet in zijn neutrale vorm.

Volgens het WUR-team is deze precisie echter een relatief recente evolutionaire ontwikkeling. Door oude enzymen te reconstrueren die miljoenen jaren geleden al bestonden, toonden de onderzoekers aan dat de eerste cannabinoïde producerende enzymen veelzijdig waren: ze konden meerdere cannabinoïden tegelijk aanmaken.

“Pas na genetische duplicatie begonnen enzymen zich te specialiseren,” legt Robin van Velzen, een van de auteurs van het onderzoek, uit. Evolutionair gezien is cannabis geëvolueerd van een “Zwitsers zakmes” enzym naar een fijn afgestelde set moleculaire gereedschappen.

Herrijzen van uitgestorven enzymen in het laboratorium

Om tot deze conclusies te komen, gebruikten de onderzoekers een methode die reconstrueren van voorouderlijke sequenties wordt genoemd. Door het DNA van moderne Cannabisplanten en hun nabije verwanten zoals hop te vergelijken, berekenden ze hoe de voorouderlijke enzymen er waarschijnlijk uitzagen. Deze uitgestorven enzymen werden vervolgens opnieuw gemaakt en tot expressie gebracht in gistcellen om ze te testen.

De resultaten waren opvallend. Het vroegste gereconstrueerde enzym dat in staat was CBGA te metaboliseren, produceerde tegelijkertijd THCA, CBDA en CBCA. Latere evolutionaire stappen verminderden deze activiteit, wat uiteindelijk leidde tot het huidige zeer selectieve THCA synthase en CBDA synthase.

Bovenal levert het onderzoek het eerste experimentele bewijs dat de cannabinoïde biosynthese is ontstaan in het Cannabis geslacht zelf, in plaats van te zijn overgeërfd van een verre voorouder.

Waarom de CBC van bijzonder belang zou kunnen zijn

Onder de ontdekkingen springt het CBC er in het bijzonder uit. Onderzoekers hebben een voorouderlijke variant van het enzym geïdentificeerd dat bij voorkeur CBCA produceert, de zure voorloper van CBC. Dit is opmerkelijk omdat geen enkele bekende cannabissoort van nature hoge niveaus van CBC produceert, ondanks de groeiende interesse in de potentiële anti-inflammatoire en analgetische eigenschappen.

“Er zijn op dit moment geen cannabisplanten met hoge niveaus van CBC,” legt Van Velzen uit. “Het introduceren van dit enzym in een plant zou kunnen leiden tot de creatie van innovatieve medicinale cultivars.”

Deze observatie versterkt het idee dat CBC een van de eerste cannabinoïden kan zijn geweest die door de voorouders van cannabis werden geproduceerd, voordat evolutionaire druk de voorkeur gaf aan THC en CBD.

Implicaties voor biotechnologie en medische cannabis

Naast evolutionaire inzichten heeft de studie ook directe implicaties voor de biotechnologische productie van cannabinoïden. De gereconstrueerde voorouderlijke enzymen bleken makkelijker tot expressie te brengen in micro-organismen dan moderne enzymen, een belangrijk voordeel voor de productie van cannabinoïden door fermentatie.

Naarmate de farmaceutische interesse in cannabinoïden toeneemt, wordt microbiële productie vaak voorgesteld als een evolutionair alternatief voor cultivatie. De lage efficiëntie van enzymen blijft echter een obstakel. Volgens de auteurs zouden voorouderlijke enzymen een beter uitgangspunt kunnen bieden voor industriële toepassingen.

“Wat ooit evolutionair ‘onaf’ was, blijkt nu heel nuttig te zijn,” merkt van Velzen op, en benadrukt hoe oude biologie moderne innovatie kan inspireren.

Een duidelijker beeld van cannabisevolutie

In het algemeen stelt dit onderzoek cannabinoïden niet voor als vaste eigenschappen, maar als het resultaat van evolutionaire experimenten. De THC, CBD en CBC zijn overlevenden van een veel groter chemisch landschap, gevormd door genduplicatie, mutatie en natuurlijke selectie.

Voor de cannabiskunde vult deze studie een al lang bestaand hiaat in het begrip van de vorming van de karakteristieke bestanddelen van de plant, terwijl het nieuwe wegen opent voor veredeling, biotechnologie en medisch onderzoek.