Volgens een nieuw onderzoek zou vier dagen THC borstkanker minder agressief kunnen maken

Een nieuwe studie, gepubliceerd in Communications Biology, belicht de rol van de cannabinoïdereceptor CB2 bij borstkanker.

In plaats van alleen maar te proberen de tumorcellen te vernietigen, hebben onderzoekers ontdekt dat een tijdelijke wijziging in de signaaloverdracht van de CB2-receptor kankercellen naar een meer gedifferentieerde en minder plastische toestand kan leiden, wat hun vermogen om weefsels binnen te dringen, zich te regenereren en uitzaaiingen te vormen zou kunnen verminderen.

Deze resultaten zijn voorlopig nog preklinisch en zijn voornamelijk afkomstig van driedimensionale tumororganoïden en experimenten met muizen, aangevuld met aanvullende experimenten met organoïden afkomstig van menselijke borsttumoren.

Het vermogen van kanker om van identiteit te veranderen aanpakken

Een van de obstakels bij de behandeling van kanker is de cellulaire plasticiteit: tumorcellen kunnen hun biologische toestand veranderen, met name door kenmerken van het celstamtype te verwerven die verband houden met resistentie en metastatische progressie. De onderzoekers wilden nagaan of het endocannabinoïdesysteem, en met name de CB2-receptor, dit proces kon beïnvloeden.

Hun experimenten waren gericht op organoïden van borsttumoren die gedurende vier dagen werden blootgesteld aan een zeer lage concentratie (10 nanomolaire) van THC, gevolgd door een periode zonder cannabinoïde.

In plaats van het cytotoxische effect te veroorzaken dat bij veel hogere concentraties optreedt, leidde deze korte blootstelling tot blijvende veranderingen. De organoïden ontwikkelden zich tot een luminaal fenotype en vertoonden minder collectieve migratie, minder stamcelachtige eigenschappen en een verminderd zelfvernieuwingsvermogen. Voorlopige experimenten met borstkankerorganoïden afkomstig van patiënten hebben vergelijkbare fenotypische veranderingen opgeleverd.

Het onderscheid is belangrijk: de voorgestelde strategie is niet in de eerste plaats bedoeld om kankercellen met behulp van cannabinoïden te vernietigen. Het gaat er veeleer om hun vermogen om van de ene cellulaire toestand naar de andere over te gaan te beperken.

CB2 lijkt de belangrijkste cannabinoïdereceptor te zijn

De experimenten suggereren dat de CB2, in plaats van de CB1, de receptor die het nauwst verband houdt met de psychotrope effecten van cannabis, een centrale rol speelt.

De onderzoekers hebben verschillende cannabinoïdeverbindingen en synthetische liganden getest. Met name de SR2, een inverse agonist die zich richt op CB2, reproduceerde de belangrijkste effecten die bij THC werden waargenomen, waaronder verminderde migratie en zelfvernieuwing. De resultaten suggereren dat het verstoren van de basale signaaloverdracht van de receptor wellicht belangrijker is dan het simpelweg activeren ervan.

De cellulaire veranderingen bleken bovendien uitzonderlijk langdurig te zijn. Na transplantatie bij muizen van met THC voorbehandelde organoïden vertoonden deze een verminderd vermogen om tumoren te initiëren en een tragere tumorgroei. In een ander experiment met muizen veroorzaakten de voorbehandelde cellen aanzienlijk minder micro- en macrometastasen in de longen.

De studie legt een verband tussen deze persistentie en transcriptionele en epigenetische hermodellering, wat suggereert dat een tijdelijke modulatie van de CB2R een duurzamere biologische afdruk zou kunnen achterlaten op de identiteit van de tumorcellen.

Een mogelijk verband met tamoxifen

Een ander potentieel significant resultaat betreft tamoxifen, een standaard endocriene behandeling voor hormoongevoelige borstkanker.

De modulatie van CB2 versterkte de signalering van de oestrogeenreceptoren en bracht de organoïden in een toestand die ontvankelijker leek voor endocriene therapie. Toen de onderzoekers de organoïden eerst blootstelden aan THC of SR2 en ze vervolgens tamoxifen toedienden, nam de gevoeligheid voor het medicijn toe bij verschillende geteste concentraties. Ook was de vorming van resistente kolonies verminderd in vergelijking met behandeling met alleen tamoxifen.

Experimenten met tumororganoïden afkomstig van patiënten toonden eveneens een verminderde motiliteit en zelfvernieuwingscapaciteit aan na deze sequentiële aanpak, wat een eerste aanwijzing is dat dit fenomeen niet beperkt blijft tot één enkel muismodel voor kanker.

Veelbelovende biologie, maar geen op cannabis gebaseerde kankerbehandeling

Deze resultaten openen een intrigerende onderzoeksrichting rond de CB2-receptor en borstkanker, maar de kloof tussen deze experimenten en een behandeling voor patiënten blijft aanzienlijk.

Het is essentieel om op te merken dat de onderzoekers een geleidelijke stabilisatie naar een luminaal-achtige toestand beschrijven, en geen volledige transformatie van kwaadaardige cellen in normale, gedifferentieerde cellen. Ze suggereren dat relatief kleine veranderingen in de CB2R-signalering grotere en zichzelf versterkende veranderingen in het tumorgedrag kunnen teweegbrengen.

Voorlopig levert dit onderzoek eerder een mechanistisch model op dan klinisch bewijs dat het gebruik van cannabis of THC borstkanker kan voorkomen of behandelen. Uit verder onderzoek moet blijken of het richten op de CB2R op een veilige en effectieve manier kan worden toegepast in behandelingen voor mensen.