Zou CBN een verouderend brein kunnen beschermen? Wetenschappers ontdekken een nieuw, veelbelovend mechanisme

Nu het onderzoek naar cannabinoïden en de gezondheid van de hersenen zich verder uitbreidt dan THC en CBD, trekt een veel minder bekend molecuul de aandacht van wetenschappers. Cannabinol (CBN), een cannabinoïde die onder andere ontstaat wanneer THC veroudert en afbreekt, wordt onderzocht vanwege zijn vermogen om zenuwcellen te beschermen tegen processen die verband houden met veroudering en neurologische aandoeningen.

Een studie uit 2024, uitgevoerd door onderzoekers van het Salk Institute for Biological Studies en gepubliceerd in Redox Biology, gaat verder dan alleen een beschrijving van de werking van CBN. Het team heeft de chemische structuur ervan geanalyseerd, vier nieuwe, van CBN afgeleide verbindingen ontwikkeld en getest of deze neurale cellen kunnen beschermen. De resultaten wijzen erop dat de mitochondriale functie en de oxidatieve stress bijzonder interessante doelwitten vormen voor de toekomstige ontwikkeling van geneesmiddelen.

Deze resultaten zijn veelbelovend in het preklinische stadium. Ze tonen echter niet aan dat CBN de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson of andere neurodegeneratieve aandoeningen bij de mens kan voorkomen of behandelen.

Waarom zijn mitochondriën belangrijk voor de verouderende hersenen?

Centraal in dit onderzoek staan de mitochondriën, microscopisch kleine structuren die verantwoordelijk zijn voor de productie van een groot deel van de energie die cellen nodig hebben om te functioneren. Hun efficiëntie kan afnemen naarmate we ouder worden, terwijl mitochondriale disfunctie in verband is gebracht met verschillende neurologische aandoeningen.

De onderzoekers richtten zich specifiek op oxytose/ferroptose, een gereguleerde celdoodroute waarbij oxidatieve stress, mitochondriale disfunctie en lipidebeschadiging een rol spelen. Dit proces wekt steeds meer wetenschappelijke belangstelling vanwege de mogelijke rol ervan bij aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson en hoofdletsel.

Eerdere studies uitgevoerd door dezelfde onderzoekers hadden aangetoond dat CBN een krachtige remmer is van oxytose/ferroptose in neuronale modellen. Volgens de studie speelt bij de beschermende werking van CBN de mitochondriën een rol en lijkt deze onafhankelijk van de klassieke cannabinoïdereceptoren CB1 en CB2.

De onderzoekers hebben de structuur van CBN herzien om de neuroprotectieve effecten ervan te begrijpen

Het team van het Salk Institute maakte gebruik van een strategie voor fragmentgebaseerde geneesmiddelenontwikkeling, die in wezen neerkomt op het opsplitsen van de moleculaire structuur van CBN in verschillende componenten om te bepalen welke daarvan belangrijk waren voor de werking ervan.

Hun experimenten hebben geleid tot de identificatie van een centraal deel met antioxiderende functionele groepen als essentieel element. De combinatie van deze structuur met andere chemische componenten heeft de beschermende werking ervan in celtests aanzienlijk versterkt.

Op basis van deze informatie hebben de onderzoekers vier nieuwe CBN-analogen geproduceerd, genaamd CP1, CP2, CP3 en CP4. Computermodellen wezen erop dat deze verbindingen over het algemeen een lager molecuulgewicht, een verminderde lipofilie en een betere oplosbaarheid in water vertoonden dan CBN. Er werd ook voorspeld dat deze vier verbindingen de bloed-hersenbarrière zouden passeren, een essentieel criterium bij de ontwikkeling van geneesmiddelen die op het centrale zenuwstelsel inwerken.

Toen ze werden blootgesteld aan verschillende triggers voor oxytose/ferroptose, vertoonden de met deze analogen behandelde neuronale cellen sterke beschermende reacties. Tegen de door RSL3 veroorzaakte toxiciteit waren hun effectieve concentraties vergelijkbaar met die van CBN, waarbij CP1 zich consequent als de krachtigste van de vier kandidaten ontpopte.

CBN-analogen lijken oxidatieve schade te beperken

CBN en zijn analogen verminderden de toename van mitochondriale reactieve zuurstofsoorten (ROS) en lipideperoxidatie, twee uitingen van oxidatieve schade die verband houden met de door de onderzoekers bestudeerde celdoodroute. CP1 presteerde bijzonder goed en overtrof in sommige experimenten met lipideperoxidatie zelfs het moedermolecuul, CBN.

De onderzoekers constateerden ook veranderingen in het cellulaire energiemetabolisme. CBN en de vier analogen zorgden ervoor dat de neuronale cellen voor de productie van ATP in verhouding meer afhankelijk werden van mitochondriale oxidatieve fosforylatie. Wanneer de cellen werden blootgesteld aan RSL3, dat de mitochondriale ademhaling ernstig verstoorde, droeg de behandeling met CBN of CP1 ertoe bij dat de ademhaling op niveaus werd gehandhaafd die dichter bij die lagen dan bij gebruik van de verbindingen afzonderlijk.

Over het geheel genomen ondersteunen deze waarnemingen de hypothese dat mitochondriale modulatie zou kunnen bijdragen aan de neuroprotectieve effecten van deze verbindingen.

CP1 leverde ook bemoedigende resultaten op bij fruitvliegen

Vervolgens stapten de onderzoekers over van kweekcellen naar een levend organisme, namelijk Drosophila melanogaster, oftewel fruitvliegen, die een licht hoofdtrauma hadden ondergaan.

Na het letsel verlengde CBN de gemiddelde levensduur met ongeveer 2,5 dagen, ofwel 9,4%, ten opzichte van de onbehandelde controlegroep, terwijl CP1 een toename van ongeveer 3,2 dagen, ofwel 11,9%, teweegbracht. Beide resultaten waren statistisch significant in het kader van het experiment.

CP1 viel in het bijzonder op omdat het in het fruitvliegmodel betere resultaten opleverde dan CBN, hoewel beide verbindingen bij de celtests relatief vergelijkbare resultaten opleverden. De onderzoekers suggereren dat verschillen in absorptie, distributie of metabolisme dit resultaat zouden kunnen helpen verklaren.

Fruitvliegen vormen echter slechts een voorlopig experimenteel model. Hun farmacokinetiek verschilt aanzienlijk van die van mensen, en de onderzoekers benadrukken expliciet dat deze verbindingen nog bij zoogdieren moeten worden gevalideerd.

Een intrigerend spoor, maar tot op heden geen bewijs dat CBN dementie voorkomt

Deze studie vormt dus een verrijking van een opkomend onderzoeksgebied, namelijk dat van de neuroprotectie door cannabinoïden, in plaats van een nieuwe behandeling voor hersenveroudering vast te stellen.

Het belang ervan ligt deels in het aantonen hoe een natuurlijke cannabinoïde als moleculair model kan dienen voor geheel nieuwe verbindingen. In plaats van CBN zelf als een doel op zich te beschouwen, gebruiken de onderzoekers de structuur ervan om chemische kenmerken te identificeren die op termijn zouden kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van geneesmiddelen die gericht zijn op oxidatieve stress, ferroptose en mitochondriale disfunctie.

Voorlopig bevindt deze mogelijkheid zich nog strikt in het preklinische stadium. De auteurs roepen zelf op tot het uitvoeren van aanvullende farmacokinetische en werkzaamheidsstudies, met name naar CP1, in zoogdiermodellen.