THC en een ontstekingsremmend medicijn tegen de ziekte van Alzheimer

Een nieuw onderzoek suggereert dat een gecombineerde aanpak de voordelen van behandeling met THC bij de ziekte van Alzheimer zou kunnen bieden met minder negatieve bijwerkingen.

Onderzoekers van de Universiteit van Texas in San Antonio combineerden een lage dosis THC-extract met het selectieve ontstekingsremmende medicijn celecoxib. Hun bevindingen, gepubliceerd in Aging and Disease, tonen aan dat deze combinatie bij muizen de cognitieve functie verbeterde en de hersenpathologie verminderde gerelateerd aan de ziekte van Alzheimer.

De rol van ontsteking

Hoofdauteur Chu Chen, PhD, professor aan de afdeling Cellulaire en Integratieve Fysiologie, begon meer dan tien jaar geleden de effecten van THC op leren en geheugen te bestuderen.

In een onderzoek uit 2013 ontdekte zijn laboratorium een belangrijke moleculaire factor, cyclo-oxygenase-2 (COX-2), een enzym dat bekend staat om zijn rol bij ontstekingen en pijn.

Het komt normaal gesproken in lage concentraties tot expressie in de hersenen, maar wordt geactiveerd bij verwondingen, infecties of ziekten.

COX-2 speelt ook een rol bij synaptische plasticiteit, met name bij langetermijnpotentiëring, een cellulair proces dat essentieel is voor leren en geheugen.

“Wanneer THC wordt toegediend, verhoogt het onverwacht COX-2 in de hersenen. Deze toename is nauw verbonden met leer- en geheugenstoornissen”, legt Chen uit.

Eerdere klinische onderzoeken met hoge doses COX-2-remmers voor Alzheimer toonden geen cognitieve voordelen en hadden ook schadelijke cardiovasculaire bijwerkingen.

Zelfde receptor, tegengestelde resultaten

De endocannabinoïden werken op dezelfde cannabinoïde receptoren als externe THC, maar hebben vaak tegengestelde of regulerende effecten.

Zo is 2-arachidonoylglycerol (2-AG) een belangrijke endocannabinoïde die signaalwegen activeert die leiden tot een vermindering van de COX-2 activiteit en een afname van neuro-inflammatie.

Door deze ontdekking vroeg Chen zich af of de ontstekingsbevorderende effecten van THC geblokkeerd konden worden met behoud van de heilzame werking.

Combinatiemedicijn in modellen voor de ziekte van Alzheimer

Het team van Chen koos ervoor celecoxib toe te voegen, een selectieve COX-2 remmer die veel wordt voorgeschreven bij artritis en pijn. De onderzoekers gebruikten zeer lage doses, ver onder de doses die in verband worden gebracht met cardiovasculair risico in eerdere onderzoeken naar de ziekte van Alzheimer.

De onderzoekers testten THC in lage doses alleen en in combinatie met celecoxib in beta-amyloïde en tau muismodellen van de ziekte van Alzheimer. Bèta-amyloïde plaques en tau tangles zijn de belangrijkste kenmerken van de ziekte van Alzheimer.

Ze dienden 3 mg/kg THC en 1 mg/kg celecoxib per dag toe aan muizen, wat bij mensen overeenkomt met 18 mg THC en 6 mg celecoxib per dag voor een persoon van 75 kg.

De behandeling werd gestart vóór het begin van de geheugenverschijnselen om het effect van de combinatie op het voorkomen of vertragen van het begin van de symptomen van de ziekte van Alzheimer te onderzoeken. De orale doses werden eenmaal daags toegediend gedurende 30 dagen.

De resultaten waren consistent in de beta-amyloïde en tau modellen. Hoewel alleen een lage dosis THC de cognitieve prestaties verbeterde en sommige pathologische markers verminderde, verhoogde het ook de ontstekingssignalering.

Daarentegen leverde de combinatie van THC en celecoxib betere resultaten op, waaronder betere leer- en geheugenprestaties, minder beta-amyloïde en tau pathologie en minder markers van neuro-inflammatie.

Single-cell RNA sequencing toonde aan dat genen die betrokken zijn bij de synaptische functie, ontsteking en het risico op de ziekte van Alzheimer na behandeling weer een gezonder profiel kregen.

“Wat echt belangrijk was, was het gedrag,” zei Chen.

“Als de cognitie niet verbetert, doet de behandeling er niet toe. En dat is waar de combinatie duidelijk beter werkte dan THC alleen.”

Snellere klinische proeven

THC is momenteel in synthetische vorm beschikbaar voor de behandeling van chemotherapie-gerelateerde misselijkheid en verlies van eetlust bij kanker- en HIV-patiënten, en celecoxib wordt al tientallen jaren voorgeschreven voor artritis en andere pijn.

Beide medicijnen zijn al goedgekeurd door de Food and Drug Administration voor gebruik bij mensen, wat volgens de onderzoekers een mogelijke versnelling van klinische proeven suggereert.

“Als je een nieuw middel ontwikkelt, kan het 10 tot 20 jaar duren voordat het beschikbaar is voor patiënten,” zei Chen. “In dit geval zijn beide medicijnen al goedgekeurd. Dat geeft ons een echt voordeel.”

Chen’s toekomstige onderzoeken zullen uitwijzen of de combinatie van medicijnen de progressie van de ziekte kan vertragen of tekorten kan omkeren na het begin van de symptomen.

Zelfs het voorkomen of uitstellen van het begin van Alzheimer met een paar jaar zou een grote impact kunnen hebben op patiënten, families en gezondheidszorgsystemen.

“Dit werk heeft vele jaren geduurd,” voegde Chen eraan toe.

“Maar we zijn nu op een punt waar fundamentele ontdekkingen in de neurowetenschappen wijzen op iets dat daadwerkelijk vertaald kan worden naar de kliniek.”